Metformina ajuda na melhora de Depressão Bipolar Resistente, mostra estudo inédito

À medida em que a ciência avança, uma hipótese vem ganhando força: distúrbios metabólicos, como a resistência à insulina, têm um papel direto na gravidade e na persistência de transtornos mentais graves.

Essa hipótese foi reforçada por um estudo bastante criterioso, publicado no Journal of Clinical Psychiatry em 2022. Trata-se do TRIO-BD*, um ensaio clínico randomizado, quadruplamente cego e controlado por placebo — considerado o padrão-ouro da pesquisa científica em medicina. O estudo investigou se tratar a resistência à insulina com metformina, um medicamento amplamente usado no diabetes tipo 2, poderia melhorar os sintomas de depressão bipolar resistente ao tratamento.

Os resultados chamaram atenção: além de reverter a resistência à insulina em metade dos pacientes, o tratamento com metformina promoveu melhora significativa nos sintomas de depressão, ansiedade e no funcionamento global.

O estudo foi realizado por pesquisadores da Universidade Dalhousie (Canadá) e da Universidade de Pittsburgh (EUA), em parceria com hospitais universitários nessas regiões.

O que foi o estudo TRIO-BD?

• O estudo TRIO-BD (Treating Insulin Resistance With Metformin as a Strategy to Improve Clinical Outcomes in Treatment-Resistant Bipolar Depression) foi desenvolvido com o objetivo de investigar uma nova abordagem terapêutica para casos graves de depressão bipolar. Ele testou se o tratamento da resistência à insulina com metformina poderia melhorar os sintomas depressivos em pacientes que não respondiam a tratamentos convencionais. Utilizando um modelo de ensaio clínico considerado padrão-ouro, o estudo buscou evidências sólidas com o máximo de controle metodológico possível.
  
  

  Desenho do estudo:
  

• Ensaio clínico randomizado: pacientes foram sorteados para receber metformina ou placebo.

• Quadruplamente cego: pacientes, médicos, avaliadores e estatísticos não sabiam quem recebia o tratamento real.

• Duração: 26 semanas

• Local: Halifax (Universidade Dalhousie, Canadá) e Pittsburgh (Universidade de Pittsburgh, EUA)

• Participantes: 50 adultos com transtorno bipolar I ou II e resistência à insulina
  
  

Quem eram os participantes?

A população estudada era composta por indivíduos com histórico de múltiplas tentativas terapêuticas. Ao todo, 91% dos pacientes já haviam sido submetidos a tratamentos com pelo menos três classes de medicamentos psiquiátricos, incluindo estabilizadores de humor, antipsicóticos, antidepressivos e lítio. Muitos deles apresentavam um curso crônico ou sintomas persistentes mesmo entre os episódios. Isso demonstra que o estudo foi conduzido com uma amostra altamente complexa e representativa dos casos mais difíceis de tratar na prática clínica.

O estudo incluiu pacientes com:

• Diagnóstico confirmado de transtorno bipolar tipo I ou II

• Sintomas depressivos persistentes, mesmo após tratamento otimizado

• Resistência à insulina, medida pelo índice HOMA-IR ≥ 1,8
  
  

Perfil médio dos pacientes:

• Idade: 47,5 anos

• 76% mulheres

• 26 anos de duração da doença

• 64% com diagnóstico de bipolar tipo I

• 91% já haviam falhado em pelo menos 3 classes de medicamentos

• 64% recebiam benefícios por invalidez

• Média de 8,6 tentativas de tratamento anteriores
  

O que é HOMA-IR?

O HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) é um índice amplamente usado em estudos clínicos para avaliar a resistência à insulina. Essa medida simples permite identificar alterações metabólicas precoces que muitas vezes passam despercebidas nos exames tradicionais.

No TRIO-BD, o uso do HOMA-IR permitiu selecionar uma amostra bastante homogênea em termos metabólicos, o que fortalece a validade dos achados.

É um índice que estima a resistência à insulina a partir de dois exames simples: glicemia em jejum e insulina em jejum.

Fórmula: HOMA-IR = (Glicemia × Insulina) / 405
(com a glicemia em mg/dL e a insulina em µU/mL)

Quanto maior o valor, maior a resistência. No estudo, só foram incluídos pacientes com HOMA-IR ≥ 1,8

O que foi avaliado?

Para avaliar os efeitos da metformina sobre os sintomas psiquiátricos e a condição metabólica dos pacientes, o estudo adotou instrumentos reconhecidos e validados na literatura científica. As escalas foram aplicadas de forma sistemática, em intervalos regulares, e os avaliadores foram cuidadosamente treinados e mantidos cegos aos dados laboratoriais. Isso garantiu que as mudanças observadas fossem interpretadas de forma neutra, sem influência externa. O uso combinado de escalas de depressão, ansiedade, funcionamento global e sintomas de mania ofereceu uma visão abrangente da evolução clínica dos participantes.

Escalas utilizadas (e o que medem)

• MADRS: Gravidade da depressão

• GAF: Funcionamento global

• HAM-A: Sintomas de ansiedade

• CGI-BP: Impressão clínica global do transtorno bipolar

• YMRS: Sintomas de mania

• C-SSRS: Ideação suicida
  
  As avaliações foram feitas nas semanas 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22 e 26. Importante: os avaliadores não tinham acesso aos resultados laboratoriais (como glicemia e insulina), justamente para evitar viés. Ou seja, eles estavam “cegos” a essas informações para não influenciar inconscientemente na análise clínica.

Resultados

Os resultados destacam a importância de considerar o metabolismo como um fator-chave nos transtornos mentais resistentes ao tratamento. Pacientes que conseguiram reverter a resistência à insulina não só apresentaram melhora nos marcadores metabólicos, mas também mostraram ganhos consistentes em saúde mental. Esses achados fortalecem a hipótese de que há uma interconexão entre saúde metabólica e funcionamento cerebral, especialmente em condições complexas como o transtorno bipolar resistente.

Reversão da resistência à insulina:

• 50% dos pacientes tratados com metformina deixaram de ter resistência à insulina até a semana 14.

• Apenas 1 paciente (4%) no grupo placebo teve essa reversão.

  Melhora nos sintomas de depressão (MADRS)
  

• Melhora visível a partir da semana 6, mantida até a semana 26.

• Entre os que reverteram a resistência:

  • 81,8% tiveram redução ≥ 30% na pontuação MADRS
    

• Entre os que não reverteram:

  • Apenas 39,3% alcançaram essa melhora

Tamanhos de efeito elevados

Esses valores indicam a força do efeito observado (quanto maior, mais forte o efeito):

• MADRS (depressão):

d = 1,17 (semana 14) / d = 1,04 (semana 26)

• GAF (funcionamento):

d = 1,47 / d = 1,58

• HAM-A (ansiedade):

d = 0,61 / d = 1,0

• CGI-BP (impressão global):

d = 0,93 (semana 26)

Efeitos colaterais

A metformina foi bem tolerada. Os efeitos mais comuns foram gastrointestinais (como esperado) e apareceram também no grupo placebo. Ninguém abandonou o estudo por efeitos adversos.

Limitações

• Amostra pequena (45 pacientes com dados completos)

• Não se sabe se os efeitos se mantêm no longo prazo

• Só foi usada metformina de liberação imediata (não se testaram outras formulações)

Conclusão: um novo caminho?

O estudo sugere que, em pacientes com depressão bipolar resistente e resistência à insulina, tratar essa condição metabólica pode melhorar sintomas de depressão, ansiedade e funcionamento geral.

Ainda são necessários novos estudos com maior número de participantes e acompanhamento de longo prazo, mas os resultados indicam que corrigir a resistência à insulina é uma chave terapêutica poderosa — e pouco explorada — na saúde mental.

Acesse o estudo original aqui.